紋狀體神經路徑(corpus striatum nerve pathway)

A：Direct loop，屬於興奮型，啟動運動 B：Indirect loop，屬於抑制型，抑制運動
資料來源：stutter-mind-body
一、經過構造一覽
1. Striatum＝Putamen+Caudate
GABA＝抑制作用，GLU＝興奮作用
2. DA＝Dopamine 由黑質（Substantia Niagra）的緻密部分泌。根據不同的受器，對direct loop興奮，對indirect loop 抑制。其分泌有相關的回饋作用機制（如下圖）當緻密部所分泌的DA 太多時，basal ganglion 會分泌GABA 到網狀部來做調控，形成一種回饋機制DA 的作用為啟動direct loop（油門）抑制indirect loop（煞車），總之就是刺激運動的產生
3. STN＝Subthalamic Nucleus 視丘下核
二、路徑解說
 直接路徑(Direct loop)：由大腦皮質出發，釋放Glu 作用在striatum 上，再由striatum 釋放GABA 作用在內蒼白球。內蒼白球再釋放GABA 作用在thalamus 上，最後thalamus 再釋放Glu 回去作用回大腦皮質來促進運動。
 非直接路徑(Indirect loop)：由大腦皮質出發，釋放Glu 作用在striatum 上，再由striatum 釋放GABA作用在外蒼白球。外蒼白球也釋放GABA 到STN，STN 釋放Glu 作用在內蒼白球。內蒼白球再釋放GABA 作用在thalamus 上，最後thalamus 再釋放Glu 回去作用回大腦皮質來抑制運動
 Substantia nigra 緻密部會分泌Dopamine 活化D1 receptor（興奮性受器），興奮紋狀體，所以direct loop 會直接被加強。而若活化的是D2 receptor（抑制性受器），抑制紋狀體，因此也降低了紋狀體對GPe 的抑制，也就是抑制了indirect loop，最後也導致大腦皮質的活性增加。
三、異常狀態


左圖：正常；中間：巴金森氏症(Parkinson's disease)；右邊：亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)
資料來源：physiologyonline

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周邊神經系統受器比較(peripheral nervous system receptor comparison)

自主神經節上的受器及肌肉受器的比較
A. N receptor可分為兩類：一個是n型一個是m型。
自主神經系統(ACh/ Ng = Nn)
1. Ng receptor代表的是nicotinic ganglia receptor。
2. 其Ng receptor屬於Nn型。
體神經系統(ACh/ Nm)
肌肉上的N receptor為Nm receptor

分泌	交感神經 (節後神經元)	副交感神經 (節後神經元)	體神經
ACh	M receptor 只控制汗腺	M receptor 控制心肌、平滑肌、腺體細胞、神經末端	Nm receptor 控制骨骼肌收縮
NE	α、β-receptor 控制心肌、平滑肌、腺體細胞、神經末端	無
Dopamine	D receptor 控制腎臟血管的平滑肌

【比較】尼古丁受器和毒蕈鹼受器
 
資料來源：atsdr
1. 左圖尼古丁受器 (Nicotinic cholinergic receptor)
A. 本身為陽離子管道。活化後會讓Na+進入細胞內，產生去極化。
B. 只有興奮性
2. 右圖毒蕈鹼受器(Muscarinic cholinergic receptor)
受器活化後會活化G蛋白，圖中打開鉀離子通道，導致鉀離子流到胞外和細胞極化，為抑制性的，因此可判斷為M2型受器，G蛋白為Gi。
參見：蕈鹼類受器(Muscarinic receptor)
參見：腎上腺性接受器(Adrenoceptors)
參見：多巴胺接受器(Dopamine receptors)

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多巴胺接受器(Dopamine receptors)

A. 結合的神經傳導物質為DOP
B. 都是GPCR
C. 以下為分類及其詳細說明：
DA1=D1、D5
DA2=D2、D3、D4

受器名稱	位置	反應	受器種類
D1(DA1)，D5	1.腦，大部分 2.作用組織(尤其是腎血管的平滑肌)	刺激腺苷酸環化酶→增加 cAMP 興奮性(+)	Gs
D2(DA2)	1.腦的邊緣系統(limbic system)、紋狀體(Corpus striatum) 2.作用組織(尤其是平滑肌 3.突觸前神經末梢	1.抑制腺苷酸環化酶 2.增加 K+通道打開→胞內K+↓ 抑制性(-)	Gi
D3	腦邊緣系統(limbic system)	抑制腺苷酸環酶 抑制性(-)
D4	1.腦邊緣系統(limbic system) 2.心血管系統

各種抗精神分裂症藥物antipsychotic drugs，而當它與dopamine receptor(DA2)的親和力越強，抗精神分裂的作用越好D1、D5 和帕金森氏病(Parkinson’s disease)及阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)有關


資料來源：cnsforum

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腎上腺性接受器(Adrenoceptors)

A. 結合的神經傳導物質為NE/Epi
B. 都是G蛋白偶合受體(G-protein-couple receptors, GPCR)
C. 以下為分類及其詳細說明：(記憶小訣竅：奇數的是興奮性；偶數的是抑制性)

受器名稱		位置	反應	受器種類
Alpha	1	突觸後作用細胞(尤其是平滑肌) 1.小動脈平滑肌收縮 2.膀胱平滑肌收縮，可憋尿 3.虹膜輻射狀肌(radial muscle)收縮 4.肝醣分解增加 5.毛囊平滑收縮 6.鼻黏液減少 7.濃稠的唾液分泌增加 8.汗腺分泌增加 9.脾臟、子宮、輸精管收縮	IP3、DAG↑→細胞內鈣離子濃度↑ 興奮性(+)	Gq
	2	1.突觸前腎上腺素性神經末梢，主要作用在腸胃道 2.血小板 3.脂肪細胞 4.平滑肌舒張 5.減少胰島素分泌 6.射精(Ejaculation)	抑制腺苷酸環化 酶(AC)→減少 cAMP 抑制性(-)	Gi
Beta	1	1.突觸後作用細胞(尤其是心臟、脂肪細胞和腦)：心跳加速 2.突觸前腎上腺素性和膽鹼性神經末梢	刺激腺苷酸環化 酶→增加 cAMP 興奮性(+)
	2	突觸後作用細胞(尤其是平滑肌和心肌) 1.抑制血管平滑肌，血管舒張 2,抑制支氣管平滑肌，支氣管舒張 3.抑制子宮平滑肌，可以安胎 3.睫狀肌：舒張 4.心跳加速 5.骨骼肌血管舒張 6.膀胱肌肉舒張-->不排尿	1.刺激腺苷酸環化酶興奮性(+)→增加 cAMP 2.在某些條件下活化心臟的 Gi 抑制性(-)	Gs
	3	突觸後作用細胞(尤其是脂肪細胞)	刺激腺苷酸環化 酶→增加 cAMP 興奮性(+)

資料來源：n-pharmacology

資料來源：bioscience


資料來源：withfriendship

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多巴胺性神經元致病機制(Pathogenesis of DAergic neuron)

1. α-Synuclein突變：
A. α-Synuclein在正常狀態下應為細絲狀蛋白（monomer）→不正常代謝變成原絲纖維（Protofibrils，屬不溶性物質）→聚集堆積後變成圓盤狀的Fibrils→持續堆積變成Lewy body→最後神經元死亡→無法釋出Dopamine，跟帕金森氏症有關。
B. 為什麼lewy body堆積會造成神經元的死亡呢?因為正常的α-Synuclein是細絲狀的monomer，它們可以用不規則的形式存在胞內，也可在細胞內一直變形。但是當monomer因為某些原因變性成Lewy body，就好像磚塊堆在細胞內一樣，它們並不能變形，最後細胞就死掉了
2. Proteasome的壞死
A. 正常：突變的受質（蛋白質）要先標上ubiquitin後，才以proteasome來進行降解。
B. 異常：protosome產生突變，使異常蛋白無法被降解，路徑往右邊走，最後造成突變蛋白堆積的現象→神經元死亡！
3. 環境因子：直接誘發細胞死亡
4. 外來物如MPTP、rotenone（農藥）會影響粒線體的電子傳遞鏈→經由MAO-B酵素代謝成MPP＋，無法製造能量，粒線體失能→產生自由基ROS→造成神經元凋亡（apotosis）。
A. MPTP不用於人體臨床，是一種僅應用在動物實驗，可以誘發動物產生巴金森氏症（PD）的一種藥物
B. Demerol（meperidine）：是一種嗎啡類藥物，臨床上用來止痛，常用手術後的止痛。和MPTP的結構相似，所以長期使用也會引發PD。
C. MPTP導致巴金森氏症的作用機轉
a. MPTP被打到體內後，因為沒有極性，很容易會經由血管穿過BBB（血腦屏障）
b. 進入到神經膠細胞（glial cell）後，經MAO-B（代謝dopamine的酵素）代謝產生MPP+。
c. 因為MPP+的結構和dopamine很類似，可藉由DA transporter進入神經元細胞在神經細胞內
d. 進入到粒線體和Complex1結合，破壞電子傳遞鏈（ETS，eletron transport system）
e. 促進ROS（超氧自由基=活化氧代謝物）產生，對神經元產生毒性。（正常情況ETS可以將ROS消除）
f. 最後細胞因為無法清除活氧代謝物，造成神經元損傷，進而導致巴金森氏症
D. Dopamine自然代謝產生ROS的過程
a. 首先先認識代謝酵素─單胺氧化酶（MAO，Monoamine oxidase）
酵素　　　代謝物質
MAO-A　　NE、E、5-HT（serotonin）、dopamine
MAO-B　　Dopamine（對dopamine有選擇性）
b. MPTP主要由MAO-B代謝

c. Dopamine藉由MAO或AD的代謝產生DOPAC（前面講機轉有提到）和H2O2
d. H2O2會自發性代謝產生自由基，會對細胞產生毒性，使細胞容易死亡

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蕈鹼類受器(Muscarinic receptor)與尼古丁受器(nicotinic receptor)

受器名稱		位置	反應	受器種類
Muscarinic為一種G-protein coupled receptor (GPCR)	M1	1.CNS 神經元 2.交感的節後神經元(極少) 3.一些突觸前的位置(presynaptic sites)	IP3、DAG↑ →細胞內鈣離子濃度↑ 興奮性(+)	Gq
	M2	1.心肌：心跳變慢、心臟收縮力降低 2.平滑肌 3.一些突觸前的位置	打開鉀離子通道 →抑制腺苷酸環化酶(AC)活性 →cAMP↓ 抑制性(-)	Gi
	M3	1.外分泌腺 2.血管(平滑肌和內皮細胞)：可以血管擴張 3.刺激腸胃道平滑肌，腸胃蠕動、腸道括約肌舒張 4.刺激腺體平滑肌，分泌唾液 5.刺激膀胱平滑肌，收縮膀胱排尿 6.虹膜的環狀肌(circular muscle)收縮 7.睫狀肌：收縮 8.支氣管的平滑肌收縮	IP3、DAG↑ →細胞內鈣離子 濃度↑ 興奮性(+)	Gq
Nicotinic	NN	節後神經元、一些突觸前膽鹼終端	打開鉀離子通道和鈉離子通道→產生去極化	受器本身為陽離子通道

【比較】尼古丁受器和毒蕈鹼受器
 
資料來源：atsdr
1. 左圖尼古丁受器 (Nicotinic cholinergic receptor)
A. 本身為陽離子管道。活化後會讓Na+進入細胞內，產生去極化。當ACh與α次單位結合時，離子通道開啟，鈉離子進入膜內
B. 只有興奮性
C. 有2個α、β、γ、δ一共5個次單位

資料來源：163.178.103.176
2. 右圖毒蕈鹼受器(Muscarinic cholinergic receptor)
受器活化後會活化G蛋白，圖中打開鉀離子通道，導致鉀離子流到胞外和細胞極化，為抑制性的，因此可判斷為M2型受器，G蛋白為Gi。
一、 Gs和Gq的傳遞途徑比較

資料來源：flipper
1. Gs：以cAMP當作第二傳訊者的傳遞途徑

資料來源：pnas
A. 受器接受到信號後，活化G蛋白(Gs)
B. 被活化的Gs活化AC(Adenylyl cyclase)
C. 進而將ATP變成cAMP
【注意】有cAMP一定是興奮性的反應！
2. Gq：走PLC的路徑

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哈欽斯基氏血管性失智症量表(Hachinski Ischemic Score)

是    否		計 分
□       □	突然發病(Abrupt)	( 2 )＊
□       □	漸梯式惡化(Stepwise deterioration)	( 1 )＊
□       □	波動起伏的病程(Fluctuating course)	( 2 )
□       □	夜間意識混淆(Noctural confusion)	( 1 )
□       □	憂鬱症狀(Deprssion)	( 1 )
□       □	抱怨身體不適的症候(Somatic complaint)	( 1 )＊
□       □	情緒失禁(Emotional incontinence)	( 1 )＊
□       □	高血壓病史(History or presence of hypertension)	( 1 )＊
□       □	中風病史(History of stroke)	( 2 )＊
□       □	血管粥狀硬化的證據(Evidence of atherosclerosis)	( 1 )
□       □	局部性神經系統症候(Focal neurological symptoms)	( 2 )＊
□       □	局部性神經系統表徵(Focal neurological signs)	( 2 )＊

資料來源：馬階